公元27年的春天正月，冯异被朝廷任命为征西大将军。而邓禹因为被朝廷委以重任后没有立下战功，心里感到万分惭愧，就带着饥饿的士兵和赤眉军打了好几仗，但是战果不是很理想。于是，他就带着车骑将军邓弘等人从河北出发，渡过黄河后来到了湖县，然后就邀请冯异一起攻打赤眉军。冯异面对邓禹发来的邀请，就说：“我已经和敌军对峙了几十天，期间虽然俘虏了一些敌将，但敌军剩下的士兵仍然很多，我们可以先用恩惠和信义慢慢地引诱他们，最后再寻找机会将他们一举歼灭，现在要是用武力征服的话，恐怕难以取得有效的成果。现在皇上命令各位将领驻扎在渑池，让他们从东面截击敌军，又命令我从西面发起进攻，这是一举拿下他们的万全之策呀！”但是，邓禹和邓弘根本听不进去，就想着能尽快打败赤眉军，赚一点军功。于是，邓弘就带兵和赤眉军进行交战，双方大战了一整天。赤眉军想着这样下去不是办法，就假装败退，逃跑时还把辎重都丢了。但是辎重车上装的都是土，土上面又覆盖了一层豆子，汉军士兵们饥饿难耐，就争先恐后的去抢夺粮食。赤眉军看到汉军上当了，直接发起了反击，邓弘的军队直接被打的生活不能自理。要不是冯异与邓禹联合打退了赤眉军，邓弘估计就凉凉了。救援任务结束后，冯异就觉得士兵们是既饿又累，根本没有什么战斗力，应该先休整一番。但是邓禹还是不听，结果再次被打了个落花流水，这次死伤三千多人，而邓禹只带着二十四名骑兵狼狈的逃回了宜阳。冯异则是弃马步行，逃回了回溪孤，然后又收拢逃散的士兵，重新坚守阵地。邓禹的立功心切，又不听劝，结果导致了汉军的失败。
到了辛巳日这天，刘秀就下令在洛阳建立四亲庙，用来祭祀父亲南顿君及其以上的祖先，直到春陵节侯。随后又宣布大赦天下。
邓禹逃回宜阳后就上交了大司徒、梁侯的印绶，但是刘秀不仅归还了他的梁侯印绶，还任命他为右将军，但是他的大司徒印绶却没有归还。冯异逃回后就整顿兵马准备与赤眉军决战，双方约定好了会战日期后，冯异就挑选了部分精锐部队，并让他们换上赤眉军的服装，然后埋伏在决战场地周围。到了第二天，赤眉军就派出一万人进攻冯异的前军，而冯异只派出了少量兵力前去救援；赤眉军看见冯异兵力薄弱，便出动全部兵力发起了进攻，冯异见状也是出动了大军决战。双方从早上一直打到下午，此时的赤眉军士气衰落，冯异就知道机会来了，于是就命令伏兵出击，由于双方衣服混乱，赤眉军一时间无法辨认敌我，最终赤眉军被打的大败。冯异则是乘胜追击，在崤底大败赤眉军，俘虏了八万人。刘秀看到冯异打败赤眉军后，就下诏慰劳冯异说：“你当初在回溪受挫，现在又在渑池找回了场子，可以说是失之东隅，收之桑榆。现在正要论功行赏，以报答你的卓越功勋。”
赤眉军的余部则是向东逃往了宜阳。随后，刘秀就亲自率领大军，严阵以待。反观赤眉军，面对眼前突然出现的汉军，显得有些惊慌失措，就派刘恭前来请求投降，还说：“现在盆子率领百万大军投降陛下，陛下将如何对待我们？”刘秀说：“朕会饶你们不死！”过了几天，刘盆子就和丞相徐宣等三十多人袒露上身前来投降，并献上了传国玉玺。而赤眉军的兵器则是堆积在宜阳城西，堆积的高度堪比熊耳山。此时的赤眉军还有十多万人，刘秀就命令各县的厨房给他们提供食物。到了第二天，刘秀就在洛水边检阅军队，并让刘盆子等人前来观看。这时的刘秀对樊崇等人说：“你们现在是否后悔投降？如果不服，朕可以放你们回去，让你们整顿兵马，然后再战。”徐宣等人听完就叩头说：“我们从长安东都门出来时，就已经商议好了，要归顺一位有德之君。我们深知可以和百姓共享成功，但是难以共谋大业，所以就没有告知众人。今天能够投降陛下，就像是脱离虎口回到慈母的怀抱一样，实在是欣喜若狂，没有半点遗憾了！”刘秀听完就说：“你们真是铁中最刚硬的部分，庸人中的佼佼者。”又过了几天，刘秀就从宜阳返回了洛阳。随后，刘秀就命令樊崇等人带着妻子住在洛阳，还赐给他们田宅。后来樊崇和逢安又干起了反叛的勾当，结果被诛杀，而杨音和徐宣则在乡里去世。刘秀十分怜悯刘盆子这个放牛娃，就任命他为赵王郎中；后来刘盆子因病双目失明，刘秀又赐给他荥阳均输官地，让他终身享用那里的税收。而刘恭为了给更始帝报仇，就杀了谢禄，然后就去自首了，但刘秀还是赦免了他，并没有处死。这个时候赤眉军就彻底退出了历史舞台，成为了后人津津乐道的故事。
本年二月，刘永就把董宪立为了海西王。刚封完董宪，刘永就听说伏隆已经到了剧县，就赶忙派使者前去封张步为齐王。而张步为了贪图王爵，因此就犹豫不决。看到张步犹豫了，伏隆就劝他说：“汉朝刚建立时，高祖就与天下人有过约定，非刘氏不得封王。所以，你现在最多能做个十万户侯！”张步想留下伏隆，想着一起干一番大事，但是伏隆就想着回去复命，于是张步就扣押了伏隆，同时接受了刘永的封号。被扣压的伏隆暗中就派使者给刘秀说：“臣伏隆奉命出使，不仅没能完成任务，还被叛贼给扣押了；现在虽然身处困境当中，但臣为了完成陛下交给的任务，就算牺牲性命也在所不惜。此外，当地的官吏和百姓要是知道张步反叛了，心中定然不会依附他，希望陛下抓紧时间发兵攻打张步，不要因为臣被扣押而犹豫不决！臣最大的愿望就是能活着见到陛下，然后接受有关部门的处置。如果臣被叛军杀死，那臣的父母兄弟就麻烦陛下照顾了。臣祝愿陛下与皇后、太子永远享受万国的拥戴，同上天一样无穷无尽！”刘秀看到伏隆的奏章后，就赶忙召见他的父亲伏湛，并流着泪对他说：“朕后悔没有早早答应张步封王的请求，好让伏隆尽快回到朕的身边！”后来张步还是杀了伏隆。当时，刘秀正担忧北边的渔阳，南边的梁国和楚国，所以张步才能占据齐地，控制了十二个郡。
伏隆死了之后，刘秀就派吴汉率领耿弇、盖延在轵县西面去攻打青犊军，此战达到了预期效果，不仅打败了青犊军，还收编了剩余部众。
三月，刘秀就任命司直伏湛担任大司徒。
刘秀刚任命完伏湛，涿郡太守张丰就反叛了，还称自己是“天上大将军”，他还和彭宠建立了联盟。朱浮因为刘秀没有亲自征讨彭宠，就给朝廷上疏请求救援。面对朱浮的求救，刘秀回复说：“当年赤眉军在长安横行霸道，我就料到他们会因为粮食的问题向东撤，如今也正如我所料。现在这些反贼更加不堪一击，朕估计过不了多久，他们必定会出现内部分裂的情况。再说了，现在我军粮草严重不足，就算出兵也得等到麦收之后！”这时的朱浮因为城中没吃的，都出现了人吃人的现象，还好耿况派了骑兵前来救援，朱浮这才得以幸免于难，蓟城也落入了彭宠的手中。拿下蓟城之后，彭宠就自称是燕王，随后又攻占了右北平、上谷等几个县，又派使者带着金银珠宝去贿赂匈奴，还向他们借兵助战；又向南联合张步及富平、获索等地的贼寇，与他们建立了联系。
这时的刘秀亲自率军征讨邓奉，大军到达堵阳后，邓奉就逃回了淯阳，董欣则是投降了汉军。夏天四月，刘秀就带兵追击邓奉，一直追到了小长安，双方在这进行了一场战斗，结果邓奉大败。眼看大势已去，邓奉就袒露上身，通过朱祜来投降。刘秀觉得邓奉在以前也是功臣，而且事情的起因是吴汉劫掠了他的家乡，所以就想宽恕他。但是岑彭和耿弇就劝谏说：“邓奉背叛陛下的恩德，又带着部队干了好几年打家劫舍的事，现在陛下亲自前来征讨，可他仍然不知悔改，直到兵败后才想着投降；如果不诛杀邓奉，就没办法惩处奸邪之事！”于是就斩杀了邓奉，同时恢复了朱祜的职位。
延岑在打败赤眉军后，就马上安排官员，想要占领关中地区。那会儿关中还有好多贼寇，延岑占据着蓝田，王歆占据着下邽，芳丹占据着新丰，蒋震占据着霸陵，张邯占据着长安等，这些人少的有几千人，多的有上万人，还互相打来打去的。冯异则是一边打仗一边推进，最后驻扎在了上林苑。这时的延岑就拉着张邯、任良一起去打冯异，结果被冯异反杀，把他们打得大败，原本跟着延岑的人都投降了冯异。延岑没办法，只好从武关逃到南阳。那时候的老百姓都饿坏了，就连黄金都不值钱了，一斤黄金才能换五升豆子，路也不通，粮食运不过来，冯异的士兵就只能摘野果子充饥。后来刘秀就派赵匡带着兵、拉着钱粮去帮助冯异。冯异有了人马和粮食后，就开始收拾那些不听话的人，他奖励那些投降的贼寇，然后把贼寇首领送到京城，并遣散他们的手下，还让大家回家种地，这下关中大部分地方都被他平定了，只有吕鲔、张邯、蒋震跑去投靠了蜀地的势力。
另一边，吴汉带着杜茂等七个将军把苏茂包围在了广乐，周建又召集了十多万人来救援苏茂。吴汉跟他们打了一仗，但是没打赢，还从马上摔下来伤了膝盖，就只能回营休息。周建他们就趁机进了城。这时，手下将领们就跟吴汉说：“敌人来势汹汹，您又受伤躺着，士兵们都害怕得不行！”吴汉听了，就忍着伤痛起来，杀牛给士兵们加餐鼓劲，大家一下子又有了斗志。第二天，苏茂、周建就出兵包围了吴汉，吴汉带人拼命反击，最终把他们打得大败，而苏茂就逃到湖陵去了。这时候睢阳又有人造反，他们迎接刘永进城，盖延就带着人去围攻睢阳。而吴汉则是留下杜茂、陈俊镇守广乐，自己带兵去帮盖延攻打睢阳。
就在吴汉等人打的火热的时候，刘秀就从小长安率军返回了洛阳，他还命令岑彭率领傅俊、臧宫、刘宏等三万多人南下去攻打秦丰。五月，刘秀才回到宫中。
到了六月，因为出现日食，朝廷就宣布大赦天下。
延岑去攻打南阳，占领了好几座城池。建威大将军耿弇就在穰县跟他打了一仗，结果把延岑打得大败。延岑只带着几个骑兵逃到了东阳，然后投奔了秦丰，秦丰还把女儿嫁给了他。就在这时，建义大将军朱祜带着祭遵等人就追到了东阳，结果又把延岑给打败了，延岑只能又跑回秦丰那儿。而朱祜在打完这仗之后，就南下和岑彭他们会合了。延岑手下有个护军叫邓仲况，带着人占据了阴县，刘歆和孙龚两人就给他出主意。看到邓仲况占据了阴县，苏竟就写了封信劝邓仲况投降，结果邓仲况和孙龚还真的就投降了。苏竟这人很低调，从来不炫耀劝降的功劳，就喜欢在家隐居，安安稳稳地过自己的日子。而秦丰则在邓县抵抗岑彭的进攻，到了七月，还是被岑彭给打败了。紧接着，岑彭就把秦丰给包围在了黎丘，还派积弩将军傅俊带兵去攻打江东，最后把扬州全打下来了。
盖延把睢阳围了一百天后，刘永、苏茂、周建实在扛不住了，就突围往酂县逃去。盖延则在后面紧追不舍，就在这紧张刺激的时候，刘永的手下庆吾为了投降，直接把刘永给杀了，然后带着刘永的首级就投降了盖延。而苏茂和周建逃到垂惠后，就拥立刘永的儿子刘纡当梁王。佼强则逃到了西防，自己守着地盘。冬天十月，刘秀回到老家春陵，去祭祀自家的祖庙。
看到刘秀回家祭祖，耿弇就找了个机会，不慌不忙地跟刘秀说了自己的想法，他想北上召集上谷还没动用的兵力，先平定渔阳的彭宠，再收拾涿郡的张丰，回来的时候再顺路解决富平、获索这两股势力，最后向东攻打张步，把齐地也给平定了。刘秀觉得耿弇这个想法很大胆，也挺不错，就同意了。
到了十一月，刘秀就从春陵返回洛阳。这一年，李宪自己称帝了，还设立了一套朝廷班子，又占据了九座城，手下有十多万兵力。
看到李宪称帝，刘秀就对太中大夫来歙说：“现在西州还没归顺，公孙述又在那儿称帝，西州路远又不好走，现在咱们的将领都在关东忙着打仗，朕想收服西州，一时也没什么好办法，这可怎么办呢？”来歙说：“我以前在长安见过隗嚣，他刚开始起兵的时候，就打的是汉朝的旗号。我愿意带着您的旨意去劝他，凭着陛下的信用和诚意开导他，隗嚣肯定会归顺陛下的。如果隗嚣归顺了陛下，那公孙述就好对付了，陛下也就不用担心了！”刘秀觉得这个建议可行，就派来歙去见隗嚣。隗嚣因为之前帮汉朝立过功，又接受了邓禹封的爵位，而且他手下的谋士也大多劝他和朝廷建立联系，于是隗嚣就派人给朝廷送去奏章。刘秀对隗嚣的使者特别客气，说话也很恭敬，直接采用接待藩国的礼仪对待他，这简直是让他受宠若惊。