司马颙不满司马乂独揽朝政，多次派人刺杀他，都失败了。公元303年，司马颙派张方率军与司马颖一起攻打司马乂。司马乂兴兵迎击。双方连续作战几个月，最终司马颖、张方等不得不退兵。
第二年，在朝廷任司空的东海王司马越勾结禁军，发动政变，捕获司马乂，将其交给司马颙。事后，在朝野向来有威望的司马颖出任丞相，司马颙出任太宰，司马越出任尚书令。不久，司马颙出面上表，废除皇太子司马覃，册封司马颖为皇太弟，兼任丞相。
司马越不满司马颖专政，劫持司马衷，并率10多万人，进攻邺城，讨伐司马颖。司马颖派石超率5万人迎战。石超率军在**阴打败司马越，并俘虏司马衷。
司马越兵败逃走后，司马颖下令宽恕他，召他回朝，他不愿意。东瀛公司马腾、王浚等人联合乌桓人、羯族人，一起反攻，不断获得胜利。
失败消息传到邺城，官僚士兵争相逃跑。司马颖非常恐慌，带领亲信连同司马衷连夜逃到洛阳。司马衷被张方截留。司马颖不久逃到长安，被废除皇太弟之位。司马颙自行选置百官，传皇帝命令，任命司马越为太傅，要求他回朝共同辅政。司马越不接受。
公元305年，司马颙逼迫司马衷下诏废黜司马越。司马越一边起兵，一边派人游说司马颙将皇帝送回洛阳，然后他们两人共享权力。司马颙继续顽抗。
司马越亲自率领3万精兵西征长安，范阳王司马虓派800精锐骑兵助战，击败司马颙大将刘佑所部，进驻到阳武。司马颙得知消息，非常恐慌，密令人杀张方，将张方的人头送到司马越军中求和。谁知，杀张方不仅没如期求和，还导致局势恶化。
鲜卑首领祁弘等率军攻破潼关，进入关中。祁弘是司马越的同盟者。司马颙非常惊恐，派人抵抗又遭惨败。他只好一个人骑马逃出长安，到太白山躲难。随后，鲜卑人抢掠屠杀了长安。
公元306年，司马越率军将司马衷护送回洛阳。司马衷下诏升司马越为太傅录尚书，司马虓为司空，下令逮捕司马颖。司马颖在逃亡中被抓。司马虓不想杀掉司马颖，但在一个月后，他暴毙。司马颖也被杀。
公元307年1月8日，司马衷突然死亡，司马炽继位，司马越辅政，掌握朝廷大权。司马炽诏令司马颙回朝出任司徒。在回朝途中，司马颙被司马模派人掐死。司马越成为这场争夺朝政大权的最终胜利者。
诸王互相攻伐，天下失控。氐人齐万年变乱，成汉李特割据蜀地，匈奴刘渊趁机复国等，给以晋朝致命伤害。面对刘渊势力迅猛发展，司马越无力控制，还不忘排除异己，杀害中书监缪播、散骑常侍王延等人。司马越大失人心，公元310年，他以讨匈奴汉国为名，率军及王公大臣离开洛阳。
公元311年，司马越病死，匈奴军第三次围攻洛阳，各地军队要么拥兵观望，要么象征性勤王。大批臣民在平城被石勒屠杀。不久，洛阳被攻陷，皇帝司马炽被俘杀。秦王司马邺虽在司马炽遇害后于长安继位，在公元316年被俘，成为晋朝亡国之君。只有没参与争权战争的琅邪王司马睿出任安东将军都督扬州诸军事，镇守下邳，后移镇建邺，在江左发展，奠定了基础。司马邺死后，琅邪王司马睿重建晋朝。
而率先崛起的匈奴人几乎统治了中原，羯族、氐族、羌族、鲜卑族也相继崛起，在中原建立政权。中原历史进入了“五胡十六国”。